日韩av中文,日韩国产在线,亚洲毛片不卡av在线播放一区,国产成人午夜福利院

首頁(yè) > 技術(shù)文章 > 上海研域帶您了解MOC-L-纈氨酸的制備

上海研域帶您了解MOC-L-纈氨酸的制備

2022-08-29 [1293]

MOC-L-纈氨酸的制備

背景及概述

MOC-L-纈氨酸又稱(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸,是雷迪帕韋關(guān)鍵合成中間體,適用于治療成人和12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。MOC-L-纈氨酸英文名稱:(S)-2-((Methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid,CAS號(hào):74761-42-5,分子式:C7H13NO4,分子量:175.182。


MOC-L-纈氨酸的制備制備

MOC-L-纈氨酸的制備常見路線是利用三光氣和甲醇,制備氯-甲酸-甲-酯,再與 L- 纈氨酸( 2 )反應(yīng),生成目標(biāo)產(chǎn)物MOC-L-纈氨酸,總收率 14%。該路線對(duì)環(huán)境污染較大,存在明顯的缺陷: ①三光氣雖然比光氣安全,但難免在使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生少量的光氣,特別在炎熱的夏天為甚; ② 大量使用了吡啶( Py ); ③ 參考氯-甲-酸-甲酯的毒性。上述三者均對(duì)環(huán)境污染較大,安全隱患大,不利于勞動(dòng)保護(hù)。N , N ’ - 羰基二咪唑( CDI )被廣泛應(yīng)用于酰胺、多肽、氨基甲酸酯等的合成。利用該方法改進(jìn)了MOC-L-纈氨酸的合成。本文采用對(duì)溴溴芐保護(hù) N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸( 3 )的羧基,得到化合物( 4 ),再用鹽酸脫去 Boc 保護(hù)基制備( 5 ), CDI 先與甲醇反應(yīng),生成活性中間體咪唑甲酸甲酯,再和( 5 )生成N- (甲氧羰基) -L- 纈氨酸對(duì)溴芐酯( 6 ),后鈀碳加氫脫芐酯,得MOC-L-纈氨酸, 4 步總收率 58%。若以市售的 L- 纈氨酸甲酯( 5 ’)代替 L- 纈氨酸對(duì)溴芐酯( 5 ), 2 步總收率68%,收率進(jìn)一步提高,成本較路線 1 降低約 40% ,同時(shí)大大降低了對(duì)環(huán)境的污染,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。


實(shí)驗(yàn)操作:

N-叔丁氧羰基-L-纈氨酸對(duì)溴芐酯(4)的合成將 N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸( 3 )( 21.73g , 0.1mol )溶于 150 mL N- 甲基吡咯烷酮( NMP )中,加入對(duì)溴溴芐( 27.49g , 0.11mol ), Cs2CO3 ( 19.55g , 0.06mol ),攪拌, 25℃ 反應(yīng) 3h ,薄層色譜( TLC )顯示反應(yīng)*,向反應(yīng)液中加入 0.8 L 冰水, 乙酸乙酯( AcOEt , 200mL×3 )萃取, 500 mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋干溶劑,得到化合物4 粗品 44.40g ,可直接投入下步反應(yīng)。亦可經(jīng)硅膠柱層析分離提純石油醚( PE )與乙酸乙酯為 50∶1~20∶1, 得到淡漿 ( 4 ) 38.15 g , 收率 99%。L-纈氨酸對(duì)溴芐酯(5)的合成

將 N- 叔丁氧羰基 -L- 纈氨酸對(duì)溴芐酯( 4 )( 37.63 g , 0.097 mol )溶于異丙醇( 200 mL )中,室溫?cái)嚢?,加入濃鹽酸( 24 mL , 0.292 mol ),加熱到 60℃ ,反應(yīng) 7h , TLC 顯示反應(yīng)*, 減壓旋干異丙醇。 加入400 mL 飽和碳酸鈉水溶液,乙酸乙酯( 200 mL × 3 )萃取, 300 mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋干溶劑,得到化合物 5 粗品27.48g ,可直接投入下步反應(yīng)。亦可經(jīng)硅膠柱層析分離提純( 石油醚∶乙酸乙酯 15∶1~2∶1 ) , 得到淡油狀液體( 5 ) 26.96g ,收率 97% ,純度 98.6%。

N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸對(duì)溴芐酯(6)的合成將 CDI ( 18.64 g , 0.12mol )、甲醇( 4.15g , 0.12mol )、KOH ( 0.16 g , 2.85 mmol )加入到甲苯( 150 mL )中,加熱至 70 ℃ ,反應(yīng) 5 h 后,加入 5 ( 14.31 g , 0.05 mol ),繼續(xù) 70℃ 反應(yīng) 17 h ,冷卻到室溫,過(guò)濾,用甲苯洗滌濾餅,將濾液減壓濃縮,經(jīng)硅膠柱層析分離提純( 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ),得到白色固體。


N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸甲酯(6’)的合成

將 CDI ( 18.65g , 0.12mol )、甲醇( 4.15g , 0.12mol )和 KOH ( 0.22g, 4 mmol )加入到甲苯( 130 mL )中,70 ℃ 反應(yīng) 3 h , 加入 L- 纈氨酸甲酯 ( 5 ’)( 6.56 g ,0.05mol ), 70℃ 繼續(xù)反應(yīng) 20h ,冷卻到室溫,過(guò)濾,用甲苯洗滌濾餅,濾液濃縮,經(jīng)硅膠柱層析分離提純( 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ),得油狀液體


N-( 甲氧羰基)-L-纈氨酸(1)的合成

方法一:將 N- ( 甲氧羰基) -L- 纈氨酸對(duì)溴芐酯( 6 )( 10 g , 0.029 mol )溶于 THF ( 100 mL )和水( 10 mL )的混合溶液中,加入濕鈀碳( 3 g ,含水 60% ,鈀 10% ),充氫氣,常壓下 30℃ 反應(yīng) 2 h 。過(guò)濾,除去鈀碳, 濾液加飽和 NaCl 水溶液 ( 300 mL ), 乙酸乙酯( 150 mL×3 )萃取,飽和 NaCl 水溶液 200 mL 洗滌有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋干溶劑,得到化合物 1 粗品 5.5 g 。用甲基叔丁基醚( 30 mL )重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶粉末( 1 ) 4.1 g ,收率 80% 。


方法二:將 NaOH ( 2.91 g , 0.073 mol )溶于 50 mL水中,加入乙醇( 150 mL )和 6 ’( 7 g , 0.036 mol ),室溫反應(yīng) 3 h 。用 5% 稀鹽酸調(diào) pH 至 4~5 ,加水 150 mL ,AcOEt ( 100mL×3 )萃取, 100mL 飽和 NaCl 水溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓旋干溶劑,得到化合物MOC-L-纈氨酸粗品 6.6 g 。用甲基叔丁基醚( 35 mL )重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶粉末MOC-L-纈氨酸 5.5g ,收率 85% 。


討論

對(duì) L- 纈氨酸的羧基分別進(jìn)行了對(duì)溴芐酯( 5 )和甲酯( 5 ’)保護(hù),再以 CDI 為活化試劑, 2 步合成了N- ( 甲氧羰基) -L- 纈氨酸( 1 ),與之前開發(fā)的三光氣路線相比,收率提高了 2 倍,成本降低了約40% ,也大大降低了對(duì)環(huán)境的污染。對(duì)溴溴芐是白色針狀結(jié)晶,可室溫儲(chǔ)存,廉價(jià)易得,與 L- 纈氨酸生成對(duì)溴芐酯,具有熒光,便于液相紫外檢測(cè)。以市售的L- 纈氨酸甲酯( 5 ’)代替 L- 纈氨酸對(duì)溴芐酯( 5 ),后一步反應(yīng)甲酯保護(hù)基更易于水解脫除,反應(yīng)收率及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)一步提高,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。


╩╡╤Θ16.jpg


免费无码成人AV在线播放| 亚洲最新AV在线| 精品久久久精品久久久| 熟女终合| 亚洲精品夜夜夜| 国产免费勾搭| 色综合久久综合欧美综合网国产 | 日日操夜夜爱| 天天操天天鈤| a吖天堂网2020| 亚洲精品专区三线| 日韩网页在线| 久久久∧Ⅴ| 欧美一区亚洲色| 伊人欧美的| 99综合久久| 淫娃网在线视频观看| 中文字幕无码5| 欧美XXYX黑人性爽| 成人在线免费视频播放| 鸥美精品中文在线观看| 久久精品久久99| 一本啊道国产无码| 草草操| 老色综合网| 国产精品黑丝| 久久精一区二区| 亚洲欧美国产精品| 国产一区二区电影视频| 亚洲AV无码一区东京热不卡| 久久 精品视频| 久久97久久97精品免视看| 人妻色色综合| av免费网站无码| 自慰喷水在线看| 亚洲欧美日韩综合| 久久21p| 男女啪啪高清无遮挡免费| 97人妻精品视频一区| 国产欧美日韩精品A在线观看 | 熟女国产欧美|